Хвороба Дауна – Хромосомні хвороби, зумовлені порушенням кількості чи будови хромосом

МЕДИЧНА БІОЛОГІЯ

Розділ 1

БІОЛОГІЧНІ ОСНОВИ ЖИТТЄДІЯЛЬНОСТІ ЛЮДИНИ

1.3. Онтогенетичний рівень організації життя

1.3.2. Основи генетики людини

1.3.2.34. Хромосомні хвороби, зумовлені порушенням кількості чи будови хромосом

Хромосомні хвороби – це велика група спадкових хвороб, основою яких є хромосомні або геномні мутації.

Етіологічними чинниками хромосомної патології є всі види хромосомних мутацій і деякі геномні мутації. У людини виявлені три типи геномних мутацій: тетраплоїдія, триплоїдія й анеуплоїдія. Що стосується

хромосомних мутацій, то всі їх типи виявлені в людини.

Форми хромосомної патології визначаються типом геномної або хромосомної мутацій, а також індивідуальністю хромосом. Нозологічний розподіл хромосомної патології базується на етіологічному і патогенетичному принципах: для кожної із форм хромосомної патології визначається структура, що задіяна в патологічний процес (хромосома, сегмент, ділянка), та причина генетичного порушення (нестача або надлишок генетичного матеріалу).

Таким чином, для точної діагностики хромосомної хвороби необхідно визначити: 1) тип мутації; 2) задіяну в процес

хромосому; 3) форму – повна чи мозаїчна; 4) вид хвороби – спорадичний випадок чи успадкована форма.

Хромосомні аномалії викликають порушення загального генетичного балансу, тому патологічні ефекти хромосомних і геномних мутацій виявляються на всіх стадіях онтогенезу і, можливо, навіть на стадії гамет, впливаючи на формування наступних. Основні ефекти хромосомних аномалій виявляються у двох взаємопов’язаних варіантах: летальності й природжених вадах розвитку. Припускають, що 30-40 % запліднених яйцеклітин гине на стадії зиготи-бластоцисти, тобто до імплантації. У цих випадках мова йде про різкі порушення ранніх морфогенетичних процесів, тому що порушення геномного балансу призводить до дискоординації активації та інактивації генів у відповідній стадії розвитку або відповідному місці бластоцисти. Загальна кількість хромосомних аномалій, що призводять до смерті внутрішньоутробно (після імплантації), складає 45 %. У 2-4-тижневих абортусів хромосомні аномалії виявляють у 60-70 % випадків. У І триместрі вагітності хромосомні аномалії зустрічаються в 50 % абортусів. У плодів-викиднів II триместру такі аномалії складають 25-30 % випадків, а у плодів, що загинули після 20 тижнів гестації, – 7 % випадків.

Серед плодів, що загинули пренатально, часто – та хромосомних аномалій складає 6 %.

Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть викликати різні наслідки: залишитися нейтральними для клітини, зумовити загибель, активізувати поділ клітини, змінити її функції. Хромосомні мутації виникають у соматичних клітинах постійно з частотою до 2 %. У нормі такі клітини елімінуються імунною системою, проте в деяких випадках хромосомні аномалії є причиною злоякісного росту. Є докази накопичення клітин з хромосомними абераціями в процесі старіння.

При хромосомних хворобах можна виділити три типи генетичних ефектів: специфічні, напівспецифічні і неспецифічні.

Специфічні ефекти повинні бути пов’язані зі зміною кількості структурних генів, що кодують синтез білка. На даний час це положення дійсне лише для небагатьох генів і їх продуктів. При трисомії 21 виявлено 50 % підвищення активності супероксиддисмутази (ген локалізований у 21 хромосомі).

Напівспецифічні ефекти при хромосомних хворобах можуть бути зумовлені зміною кількості, генів, представлених у нормі у вигляді численних копій (гени рибосомних і транспортних РНК, гістонових білків та ін.)

Неспецифічні ефекти хромосомних аномалій пов’язують зі зміною кількості гетерохроматину в клітині. Важлива роль гетерохроматину в поділі клітин, клітинному рості та інших біологічних функціях не викликає сумніву. Таким чином, неспецифічні і частково напівспецифічні ефекти наближають до клітинних механізмів, що відіграють важливу роль у патогенезі природжених вад розвитку.

Спільним для всіх форм хромосомних хвороб є множинні ураження. Це черепно-лицеві дизморфії. уроджені вади розвитку внутрішніх і зовнішніх органів, уповільнення внутрішньоутробного і постнатального росту і розвитку, відставання психічного розвитку, порушення функцій нервової, ендокринної та імунної систем. Множинні уроджені вади розвитку формуються в ранньому ембріогенезі.

Фенотипний прояв хромосомних аномалій залежить від таких чинників: 1) індивідуальності задіяної в аномалію хромосоми або її ділянки (специфічний набір генів); 2) типу аномалії (трисомія, моносомія, повна, часткова); 3) розміри відсутнього (прн делеції) або надлишкового (при частковій трисомії і матеріалу, 4) ступеня мозаїчності організму за аберантними клітинами; 5) генотипу організму; 6) умов середовища (внутрішньоутробна чи постнатальна).

Хвороба Дауна

У 1866 р. англійський лікар Zangdon Down виділив групу хворих з недоумством і своєрідними соматичними аномаліями, назвавши захворювання “монголоїдною ідіотією”. Проте ще в 1846 p. Seguir описав пацієнтів з такими ж клінічними ознаками, назвавши хворобу “лускатою ідіотією” внаслідок сухості шкіри. Причина захворювання встановлена майже через 100 років після виділення Дауном самостійної нозологічної форми, коли J. Zejlune і співавт. (1959 р.) виявили у цих хворих зайву хромосому з групи G – хромосому 21.

Трисомія 21 є найчастішою хромосомною патологією людини. Частота хвороби Дауна серед новонароджених складає 1:650, у популяції – 1:4000. У 1996 р. частота хвороби Дауна серед новонароджених Луганської області складала 1:891. Співвідношення хлопчиків і дівчаток – 1:1. Серед хворих на олігофренію хвороба Дауна – найчастіша нозологічна самостійна форма, вона складає близько 10 %.

Вагітність, від якої народжуються хворі, часто супроводжується токсикозом, загрозою викидня.

У хворих матерів буває несприятливий акушерський анамнез (викидні, мертвонароджені). Середня тривалість вагітності дещо менша від нормальної.

Хворі народжуються часто з малою масою і коротким тулубом; окіл голови в 40 % випадків не досягає 32 см.

Статичні і мовні функції у дітей з хворобою Дауна розвиваються з затримкою: тримати голову вони починають приблизно з 4-5 міс., сидіти з 8-9 міс., ходити – близько 2 років, перші слова вимовляють у 1,5-2 роки, речення – з 4-5 років.

Діагностика хвороби Дауна в новонароджених здебільшого не викликає труднощів. Ці хворі настільки схожі між собою, що необхідно не тільки діагностувати, але й “впізнавати” цю хромосомну аномалію. Здебільшого при цьому синдромі наявний брахіцефальний череп із згладженою потилицею й сплющеним обличчям, косий розтин очей (зовнішній кут виший, ніж внутрішній), епікант, плями Брушфільда (світлі плями на райдужці), розширений і сплощений ніс, маленькі і недорозвинуті вушні раковини, розташовані низько, верхня щелепа недорозвинена (рис. 1.91). Збільшений “складчастий” язик часто виступає з рота. Високе піднебіння, неправильний ріст зубів, діастема, поперечна посмугованість на губах. У багатьох хворих – коротка шия, широкі кисті з короткими пальцями, вкороченими викривленими V пальцями (клинодактилія), розширені проміжки між І і ІІ пальцями стоп. Зустрічаються й інші аномалії: синдактилії, деформації груднини, вкорочення трубчастих кісток, гіпоплазія тазу. Специфічною ознакою хвороби Дауна є низький хриплий голос. Зріст хворих нижче середнього, постава порушена: плечі опущені, голова і тулуб під час ходи нахилені вперед. Шкіра зазвичай суха, на обличчі злущується, щоки з характерним рум’янцем. Досить часто можна виявити недорозвинені зовнішні статеві органи, пупкові і пахвинні грижі, розходження прямих м’язів живота. Зустрічаються природжені вади серця, шлунково-кишкового тракту.

Для хвороби Дауна характерні такі дерматогліфічні особливості: поперечна борозна на одній або обох долонях, одна згинальна борозна на V пальці, дистальне розташування осьового трирадіуса, частота ульнарних петель вища, а завитків на пальцях – нижча, ніж у популяції. Серед неврологічних симптомів відзначаються м’язова гіпотонія, порушення функції вестибулярного апарату, достатня моторика. Розумова відсталість при повній трисомії 21 виявляється майже у всіх хворих, причому в основному це олігофренія на стадії імбецильності (65-90 %). В інших хворих діагностується дебільність та ідіотія в однаковому співвідношенні.

Недорозвинення інтелекту тотальне. Мислення хворих сповільнене, емоції поверхневі, малодиференційовані. Діти зазвичай ласкаві, добродушні, прихильні, добре засвоюють нескладні життєві поняття і навички.

При хворобі Дауна інтелектуальний дефект проявляється більше з віком хворих. Середнє JQ дітей 10 років і старше складає всього 24.

При мозаїчному варіанті хвороби Дауна значно частіше зустрічається легка розумова відсталість, можливий також і нормальний інтелект.

Тривалість життя при хворобі Дауна на даний час значно збільшилася, хоча залишається меншою, ніж у популяції.

Найчастішою цитогенетичною формою хвороби Дауна є проста (регулярна) трисомія – 90-93 % випадків близько 3-4 % хворих мають транслокаційний варіант і 3-4 % – мозаїчний варіант хвороби. На даний час виявлення часткової трисомії 21 у багатьох хворих із фенотипом хвороби Дауна показало, що всі особливості клінічного симптомокомплексу пов’язані з трисомією певного невеличкого сегмента довгого плеча хромосоми 21-21q22. При частковій трисомії 21, що не включає цієї ділянки, хворі розумово відсталі, з неспецифічною клінікою.

Медико-генетичне консультування. Розрахунки генетичного ризику істотно різняться залежно від цитогенетичної форми захворювання.

Якщо у пацієнта виявлено транслокаційний варіант хвороби Дауна, то обов’язково досліджують каріотип батьків. Вияв у одного з батьків збалансованої транслокації вказує на те, що при наступних вагітностях необхідна внутрішньоутробна діагностика за допомогою амніоцентезу, тому що ризик народження дитини з хворобою Дауна в такому випадку підвищений. Так, при транслокації типу 13/21, виявленої в батька, ризик складає 2,5 %, а в матері – близько 10 %. Якщо в одного із батьків виявлена транслокація типу 21/21, то ризик складає 100 %.

Практика медико-генетичного консультування показала, що амніоцентез доцільний у випадках, коли ризик народження дитини не менше 1 %, є різні збалансовані транслокації або мозаїцизм в одного із батьків, коли вік матері перевищує 35 років.

При трисомній формі хвороби Дауна ризик народження хворої дитини залежить від віку матері: до 35 років його вважають близьким до 1 %, до 40 років – 1 %, а в 45 років і старше – близько 3 %.

Вважається, що в 10 % матерів, які мають дітей з синдромом Дауна, зустрічається мозаїцизм. При мозаїцизмі батьків генетичний ризик варто вважати близьким до 30 %, тобто близьким до ризику народження дитини з трисомією 21 у жінок з хворобою Дауна.